riepilogo: I ricercatori hanno scoperto che la microglia sembra essere associata alla nebbia del cervello e ai problemi di memoria che sorgono a seguito dell’esposizione alla chemioterapia. L’eliminazione delle cellule immunitarie dalla microglia nei topi che hanno ricevuto il farmaco chemioterapico paclitaxel ha ridotto l’infiammazione e ripristinato la funzione della memoria.

fonte: Università statale dell’Ohio

Un nuovo studio sui topi rileva che le cellule immunitarie che mantengono il cervello lontano dai detriti, ma contribuiscono anche all’infiammazione, sono i probabili responsabili dei problemi di concentrazione e memoria che a volte seguono un tipo di chemioterapia.

I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che i topi femmina che assumevano paclitaxel, un farmaco comunemente usato per trattare il cancro al seno, alle ovaie e altri, sviluppavano problemi di memoria associati all’infiammazione nel cervello. I topi che hanno ricevuto un placebo non hanno sviluppato il fenomeno della “nebbia mentale” noto come chemio cerebrale.

In questo studio, il team ha utilizzato una tecnica per rimuovere le cellule immunitarie chiamate microglia dal cervello dei topi che avevano ricevuto paclitaxel. La perdita di queste cellule ha ripristinato la memoria degli animali sottoposti a chemioterapia e ha ridotto l’infiammazione nel loro cervello.

“Questo è stato il culmine del documento: abbiamo dimostrato che la microglia era essenziale per i disturbi cognitivi che abbiamo visto con paclitaxel – il comportamento è stato invertito”, ha detto l’autrice senior Leah Paiter, ricercatrice presso l’Ohio State’s Behavioral Medicine Research Institute. Università Statale.

“Quando ci siamo sbarazzati di quelle microglia, è stato associato a una ridotta risposta infiammatoria alla chemioterapia”, ha detto Peter, assistente professore di psichiatria e salute comportamentale presso l’Ohio State College of Medicine. “Quindi pensiamo che quando la microglia si attiva e diventa pro-infiammatoria, questo è ciò che alla fine colpisce i neuroni per compromettere la memoria”.

La ricerca è stata recentemente pubblicata online sulla rivista Cervello, comportamento e immunità.

In questi studi, i topi non hanno mai sviluppato il cancro: lo scopo della ricerca è studiare solo gli effetti del paclitaxel, che è spesso combinato con uno o più farmaci aggiuntivi in ​​regimi determinati a fornire il trattamento più efficace per alcuni tipi di cancro al seno. Un membro del programma di ricerca sul cancro, Pyter sta anche studiando come il microbioma intestinale possa svolgere un ruolo nella chemio cerebrale.

L’identificazione degli effetti collaterali della chemioterapia e delle cellule e dei percorsi coinvolti negli studi sugli animali è un primo passo per suggerire potenziali interventi che possono ridurre l’impatto di questo importante trattamento del cancro sul corpo e sul cervello. Gli agenti chemioterapici agiscono uccidendo le cellule tumorali, ma uccidono anche altre cellule in divisione, ha detto Peter, e si pensa che la pulizia da parte del sistema immunitario dei detriti risultanti porti all’infiammazione.

Il team ipotizza che le cellule infiammatorie nel resto del corpo, noto come periferia, inviino segnali che attivano la microglia per diventare pro-infiammatori nel cervello e questi segnali interagiscono con le cellule nella barriera emato-encefalica, suggerendo tre possibilità. aree bersaglio.

“Dovremmo sempre cercare di arrivare a terapie più mirate. E il primo passo è capire chi sono i principali attori”, ha detto Peter. “Mentre cerchiamo potenziali bersagli per l’intervento, dobbiamo tenere presente che i malati di cancro hanno bisogno che il loro sistema immunitario periferico sia sano per rispondere e liberarsi delle cellule tumorali. Quindi è una sfida”.

Nel nuovo studio, ai topi sono stati somministrati sei cicli di iniezioni di paclitaxel o un placebo. I ricercatori hanno scoperto che sia la microglia che gli astrociti, cellule del cervello che hanno un ruolo immunomodulatore ma svolgono anche numerose funzioni per mantenere sani i neuroni, sono attivati ​​dalla chemioterapia nell’ippocampo, un’area di interesse in questo lavoro.

Un’analisi di apprendimento automatico ha mostrato che, rispetto ai topi che hanno ricevuto un placebo, la microglia nel cervello dei topi sottoposti a chemioterapia ha prodotto più proteine ​​​​pro-infiammatorie e ha inibito una proteina importante per la salute dei neuroni coinvolti nella cognizione.

Un farmaco sperimentale che inibisce una sostanza di cui la microglia nei topi ha bisogno per sopravvivere è stato aggiunto al cibo degli animali per esaurire la microglia nel cervello. I topi trattati con la chemioterapia con normali livelli di cellule immunitarie del cervello hanno mostrato problemi di memoria in un test di laboratorio standard. Al contrario, la memoria è stata ripristinata nei topi con microglia impoverita e le proteine ​​pro-infiammatorie indotte dalla chemioterapia nel loro cervello erano significativamente diminuite.

Farmaci simili a questo composto sperimentale sono stati usati in pazienti oncologici trattati con paclitaxel per colpire altri tipi di cellule immunitarie, ha detto Peter, suggerendo che potrebbe essere possibile l’eliminazione temporanea della microglia negli esseri umani.

“Sappiamo che la chemioterapia salva vite umane, ma comporta il potenziale di tossicità. Una migliore comprensione di come la chemioterapia influisce sul cervello apre aree di ricerca e interventi”, ha affermato il dott. Peter Shields, vicedirettore dell’Ohio State University Comprehensive Cancer Center e praticante oncologo toracico presso James Cancer.Per migliorare la vita dei malati di cancro.Solov Hospital and Research Institute.

Pyter ha anche affermato che i risultati indicano potenziali effetti cognitivi a lungo termine del paclitaxel perché le microglia sono insolite tra i tipi di cellule immunitarie: hanno una lunga durata e non si moltiplicano così frequentemente.

“Le microglia sono sempre presenti: sono molto dinamiche e a caccia di guai. Possono sembrare del tutto normali fino a quando non vengono attivate, e quindi la loro risposta a tale attivazione può essere molto anomala”. “Usiamo la chemioterapia come un presunto modo per attivarli. Ma supponiamo che un malato di cancro riceva e finisca la chemioterapia. Ma in seguito subirà un intervento chirurgico o un importante fattore di stress nella sua vita, che riattiverà quelle cellule e potrebbero rispondere in modo strano più avanti nella vita. “

“Questo modello non imita gli effetti collaterali a lungo termine. Ma è una grande preoccupazione perché molti pazienti con cancro al seno sopravvivono e gli effetti collaterali non sempre scompaiono”.

Finanziamento: Questa ricerca è stata supportata dal Wexner Medical Center della Ohio State University, da una borsa di studio post-dottorato di Pelotonia e dal National Institutes of Health. I coautori includono Corinna Grant, Kyle Sullivan, Kaylee Wentworth, Lauren Otto, Lindsey Striel e Jose Otero, tutti dell’Ohio. Sullivan è anche affiliato con l’Oak Ridge National Laboratory.

A proposito di queste notizie sulla ricerca sul cancro al cervello e sulla chemioterapia

autore: Emilia Calwell
fonte: Università statale dell’Ohio
comunicazione: Emily Caldwell – Università statale dell’Ohio
immagine: L’immagine è di pubblico dominio

Ricerca originale: accesso libero.
“Le microglia sono implicate nello sviluppo del deterioramento cognitivo correlato alla chemioterapia con paclitaxel nei topi femminaScritto da Leah Peter et al. Comportamento cerebrale e immunità

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un sommario

Le microglia sono implicate nello sviluppo del deterioramento cognitivo correlato alla chemioterapia con paclitaxel nei topi femmina

La chemioterapia rimane il cardine nel trattamento di molti tipi di cancro nonostante sia associata a debilitanti effetti collaterali comportamentali denominati “chemio cerebrale”, tra cui difficoltà di concentrazione e compromissione della memoria. L’ipotesi prevalente nel campo è che l’infiammazione sistemica guidi questi disturbi cognitivi, sebbene i meccanismi cerebrali con cui ciò si verifica rimangano poco conosciuti.

Qui, abbiamo ipotizzato che le microglia siano attivate dalla chemioterapia e causino disturbi cognitivi correlati alla chemioterapia.

Per verificare questa ipotesi, abbiamo trattato topi femmina C57BL/6 con un regime clinicamente rilevante del comune paclitaxel chemioterapico (6 dosi i.p. a 30 mg/kg), che compromette la memoria dello stimolo avversivo valutato tramite il condizionamento contestuale alla paura (paradigma CFC) .

Paclitaxel ha aumentato la percentuale di colorazione IBA1 nel giro dentato dell’ippocampo. Inoltre, utilizzando un classificatore di foresta casuale di apprendimento automatico, abbiamo identificato le caratteristiche istochimiche e immunoistochimiche della microglia reattiva in più sottoregioni dell’ippocampo che erano distinte tra topi trattati con veicolo e paclitaxel. Il trattamento con paclitaxel ha anche aumentato l’espressione genica delle citochine infiammatorie nel gruppo di topi con microglia arricchita.

Infine, un inibitore selettivo del recettore 1 del fattore stimolante le colonie, PLX5622, è stato utilizzato per esaurire la microglia e quindi valutare le prestazioni del CFC dopo il trattamento con paclitaxel. PLX5622 ha ridotto significativamente l’espressione genica dell’ippocampo delle citochine pro-infiammatorie indotte da paclitaxel e ha ripristinato la memoria, suggerendo che la microglia svolge un ruolo importante nello sviluppo della neuroinfiammazione correlata alla chemioterapia e del deterioramento cognitivo.

Questo lavoro fornisce prove cruciali che la microglia causa disturbi cognitivi associati al paclitaxel, un dettaglio chiave del meccanismo per identificare strategie di prevenzione e intervento per questo oneroso effetto collaterale.