riepilogo: Il cervello delle persone anziane e cognitivamente sane ha quantità simili di proteine ​​amiloidi non fibrose e solubili come il cervello delle persone con malattia di Alzheimer. I risultati sfidano la teoria di lunga data secondo cui avere livelli più alti di proteine ​​amiloidi è una causa alla base della malattia di Alzheimer.

Fonte: USC

Un nuovo studio della USC Leonard Davis School of Gerontology sfida le idee attuali su come l’accumulo di una proteina chiamata amiloide-beta (Aβ) nel cervello sia collegata al morbo di Alzheimer.

Mentre l’accumulo della proteina amiloide è collegato alla neurodegenerazione associata al morbo di Alzheimer, si sa poco sulla relazione della proteina con il normale invecchiamento del cervello, ha detto il professor universitario Caleb Finch, autore senior dello studio e ARCO/William F. Chair in Neuroscience dell’invecchiamento alla USC Leonard Davis School.

Per studiare i livelli di Aβ nel cervello umano, i ricercatori hanno analizzato campioni di tessuto sia del cervello che del cervello sano di pazienti affetti da demenza. I casi più gravi di Alzheimer sono stati indicati da punteggi BRAC più alti, una misura della diffusione dei segni di Alzheimer nel cervello.

L’analisi ha rivelato che i cervelli più anziani e cognitivamente sani mostravano quantità simili di proteina amiloide solubile non fibrillare come i cervelli dei malati di Alzheimer. Ma, come si aspettavano i ricercatori, il cervello dei malati di Alzheimer aveva quantità più elevate di fibrille Aβ insolubili, una forma di proteina amiloide che si aggrega per formare le “placche” rivelatrici viste nella malattia, ha detto Max Thorwald, primo autore dello studio e ricercatore esperto post dottorato. Studioso della USC Leonard Davis School.

I risultati sfidano l’idea che il semplice fatto di avere quantità più elevate di proteina amiloide in generale sia una causa alla base del morbo di Alzheimer, affermano Finch e Thorwald. In alternativa, un aumento dell’Aβ solubile può essere un cambiamento generale correlato all’invecchiamento nel cervello piuttosto che specifico dell’Alzheimer, mentre livelli elevati di amiloide fibrillare sembrano essere un migliore predittore di cattiva salute del cervello.

Piuttosto che il morbo di Alzheimer che comporta semplicemente un aumento della produzione della proteina Aβ, ha detto Thorwald, un problema più significativo potrebbe essere una ridotta capacità di rimuovere la proteina in modo efficace e prevenire la formazione di fibrille amiloidi che contribuiscono alla formazione delle placche.

“Questi risultati supportano anche l’uso dell’amiloide aggregata o fibrillare come biomarcatore per le terapie dell’Alzheimer”, ha detto Thorwald. “Il sito in cui avviene l’elaborazione dell’amiloide ha meno precursore ed enzima disponibile per l’elaborazione, il che potrebbe indicare che la clearance dell’amiloide è un problema importante durante l’Alzheimer”.

Gli aumenti dei livelli di amiloide si verificano durante la prima età adulta e variano a seconda della regione del cervello. Ulteriori studi, compresi quelli che esaminano i farmaci per il loro potenziale di abbattere l’amiloide, dovrebbero includere la tomografia a emissione di positroni (PET) sia negli individui sani che nei pazienti con Alzheimer di una vasta gamma di età per determinare come e dove i cambiamenti di elaborazione e clearance dell’amiloide nel cervello nel tempo, ha aggiunto.

“La corteccia frontale del cervello ha più produzione di amiloide rispetto al cervelletto durante il processo di invecchiamento nel cervello umano, che coincide con la loro patologia correlata all’Alzheimer in tarda età”, ha detto Thorwald.

“I progetti futuri dovrebbero studiare l’amiloide nel corso della vita sia nei pazienti normali che in quelli affetti da Alzheimer, modulando l’elaborazione dell’amiloide o rimuovendo l’amiloide con anticorpi monoclonali attualmente utilizzati negli studi clinici per il trattamento del morbo di Alzheimer”.

Il trattamento con anticorpi monoclonali lemanecab è stato notato per ridurre le placche Aβ negli studi clinici e recentemente ha ottenuto l’approvazione della FDA per il suo potenziale nel rallentare il declino cognitivo nei pazienti con MA, ha detto Finch, ma i risultati richiedono una ricerca più attenta per quanto riguarda l’effetto a lungo termine.

“È chiaro che Lecanemab lavora per ridurre l’amiloide fibrillare”, ha detto. “Tuttavia, siamo preoccupati per i principali effetti collaterali, tra cui gonfiore ed emorragia cerebrale, che erano del 100% più probabili rispetto al gruppo di controllo, con effetti ritardati o latenti sconosciuti”.

Imparare di più su come il cervello elabora e rimuove proteine ​​come l’Aβ potrebbe fornire importanti spunti sulla malattia di Alzheimer e sulle sue cause. Finch ha osservato che pochissimi casi di demenza presentano placche amiloidi, o grumi di proteina Aβ aggregata, come unica malattia presente nel cervello dei pazienti affetti.

Invece, la maggior parte dei casi presenta anomalie istologiche più complesse, dall’accumulo di tipi extra di proteine ​​a piccole emorragie nel cervello: “Il cervello che invecchia è una giungla”.

Lo studio, “The Amyloid Future in the Expanding Pathology of Brain Aging and Dementia”, è stato pubblicato online il 19 dicembre 2022 sulla rivista. Morbo di Alzheimer e demenza. Oltre a Finch e Thorwald, i coautori sono Justin Silva ed Elizabeth President UC Irvine.

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autore: ufficio stampa
Fonte: USC
comunicazione: Ufficio Stampa – USC
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“Il recettore per l’espansione dell’amiloide nelle malattie dell’invecchiamento cerebrale e nella demenzaDi Max A. Thorwald et al. Morbo di Alzheimer e demenza

Sommario

Il recettore per l’espansione dell’amiloide nelle malattie dell’invecchiamento cerebrale e nella demenza

Gli studi con la tomografia a emissione di positroni (PET) sui pazienti con malattia di Alzheimer (AD) mostrano un progressivo aumento delle fibrille Aβ-amiloidi. Poiché i ligandi PET esistenti sottovalutano le forme non fibrillari, abbiamo valutato la solubilità di Aβ in AD e nei controlli.

Per identificare i meccanismi responsabili dell’Aβ solubile nei cervelli AD, abbiamo esaminato le zattere lipidiche (LR), in cui la proteasi amiloide (APP) viene elaborata enzimaticamente.

La corteccia frontale è stata confrontata con il cervelletto, che ha una minima malattia di Alzheimer. Rispetto ai controlli cognitivi normali (CTL; ​​​​Braak 0-1), gli aumenti della solubilità di Aβ40 e Aβ42 erano simili nella fase intermedia e successiva dell’AD (Braak 2-3 e 4-6).

L’AD di grado clinico ha mostrato un aumento maggiore dell’Aβ40 solubile rispetto all’Aβ42 rispetto al CTL. La produzione di raft LR per grammo della corteccia frontale mediale era inferiore del 20% rispetto a quella dei controlli, mentre la LR cerebellare non differiva dal punteggio di Braak. L’ampia sovrapposizione dei livelli di Aβ solubile nei controlli con AD contrasta con i risultati della PET sull’Aβ fibrillare.

Questi risultati supportano ulteriormente l’Aβ fibrillare come biomarcatore per le terapie di Alzheimer e mostrano la necessità di un’analisi post mortem più dettagliata delle diverse popolazioni di Aβ solubili e insolubili in relazione alla PET.