Tre uomini anziani a cui era stata diagnosticata una condizione cardiaca finora incurabile, l’amiloidosi cardiaca da transretina, hanno sperimentato un recupero spontaneo senza precedenti confermato da esami medici, spingendo i ricercatori dell’UCL e del Royal Free Hospital a identificare una risposta immunitaria unica mirata all’amiloide in questi pazienti. Questa svolta aumenta il potenziale per nuove terapie e la possibilità di sfruttare questi anticorpi, insieme a terapie di modifica genetica, per rimuovere l’accumulo di proteine ​​​​tossiche nel cuore e fermare l’ulteriore deposizione.

In un insolito giro di eventi riportato da un gruppo di ricerca dell’University College London (UCL) e del Royal Free Hospital, tre uomini che avevano precedentemente sofferto di insufficienza cardiaca causata da un accumulo di proteine ​​appiccicose tossiche ora sono senza sintomi dopo la loro condizione. reversibile spontaneamente.

Questa condizione è una forma di amiloidosi del cuore, è progressiva e in precedenza si pensava fosse irreversibile. Storicamente, la prognosi è stata desolante con la metà delle persone che muoiono entro quattro anni dalla diagnosi.

Il nuovo studio, pubblicato come lettera in Il giornale di medicina del New England, rapporti su tre uomini, di età compresa tra 68, 76 e 82 anni, a cui è stata diagnosticata la TCA ma successivamente sono guariti. I loro stessi rapporti sul miglioramento dei sintomi sono stati confermati da valutazioni obiettive tra cui scansioni di risonanza magnetica cardiovascolare (CMR) che hanno mostrato che l’accumulo di proteine ​​​​amiloidi nel cuore si era risolto.

“Abbiamo visto per la prima volta che il cuore può migliorare con questa malattia. Questo non era noto fino ad ora e alza il livello di ciò che potrebbe essere possibile con nuove terapie. “

I ricercatori hanno anche trovato prove di una risposta immunitaria nei tre uomini che hanno preso di mira specificamente l’amiloide. Gli anticorpi diretti contro l’amiloide non sono stati trovati in altri pazienti la cui condizione è progredita normalmente.

L’autore senior, il professor Julian Gilmour (Dipartimento di medicina presso l’University College di Londra), capo del Centro UCL per l’amiloidosi, con sede presso il Royal Free Hospital, ha dichiarato: “Non è stato stabilito se questi anticorpi causino il recupero dei pazienti. Tuttavia, i nostri dati suggeriscono “Questo è molto probabile e c’è il potenziale per ricostituire tali anticorpi in laboratorio e usarli come trattamento. Ora stiamo indagando ulteriormente su questo, sebbene questa ricerca sia ancora in una fase iniziale”.

L’amiloidosi transretina (ATTR) è causata da depositi di amiloide costituiti da una proteina nel sangue chiamata transretina (TTR). Può essere ereditario o non ereditario (“tipo selvatico”). L’accumulo di questi depositi proteici nel cuore è chiamato cardiomiopatia amiloide ATTR (ATTR-CM). Gli attuali trattamenti del SSN mirano ad alleviare i sintomi dell’insufficienza cardiaca (che possono includere affaticamento, gonfiore delle gambe o dell’addome e mancanza di respiro con l’attività), ma non trattano l’amiloide (sebbene un certo numero di terapie di “silenziamento genico” che riducono attualmente si sta sperimentando la concentrazione della proteina).TTR nel sangue e quindi rallentare la formazione di amiloide persistente).

I progressi nelle tecnologie di imaging, alcune delle quali sono state introdotte per la prima volta presso il Centro per l’amiloidosi dell’UCL, significano che a più persone viene diagnosticata la malattia rispetto a 20 anni fa. In precedenza, la diagnosi richiedeva una biopsia (che coinvolgeva il tessuto prelevato dal cuore).

Le tecniche di imaging significano anche il carico di amiloide sul cuore e, quindi, la progressione della malattia può essere monitorata in modo più accurato, rendendo più facile rilevare i casi in cui la condizione si è invertita, piuttosto che rimanere stabile.

L’ultimo studio, supportato dalla Royal Free Charity, è iniziato quando un uomo di 68 anni ha riportato un miglioramento dei suoi sintomi. Ciò ha spinto il team di ricerca a cercare nei registri di 1.663 pazienti con diagnosi di ATTR-CM. Tra questi pazienti sono stati identificati altri due casi.

Il recupero dei tre uomini è stato confermato da esami del sangue, diverse tecniche di imaging tra cui l’ecocardiografia (un tipo di ecografia), scansioni CMR e scintigrafia (una scintigrafia ossea di medicina nucleare) e una valutazione della capacità di esercizio di un paziente. Le scansioni CMR hanno mostrato che la struttura e la funzione del cuore erano tornate a uno stato quasi normale e che l’amiloide si era quasi completamente liberata.

Uno sguardo più attento ai registri e alle valutazioni del resto della coorte di 1.663 ha indicato che questi tre pazienti erano gli unici la cui condizione si era invertita.

Uno dei tre uomini è stato sottoposto a una biopsia del muscolo cardiaco che ha rivelato una risposta infiammatoria atipica che circonda i depositi di amiloide (compresi i globuli bianchi noti come macrofagi), suggerendo una reazione immunitaria. Nessuna risposta infiammatoria di questo tipo è stata rilevata nelle 286 biopsie di pazienti la cui malattia ha seguito una normale progressione.

Indagando ulteriormente, i ricercatori hanno trovato anticorpi nei tre pazienti che erano specificamente associati a depositi di ATTR amiloide nei tessuti umani e di topo e ATTR amiloide sintetico. Tali anticorpi non erano presenti negli altri 350 pazienti nella coorte con il decorso clinico tipico.

Se questi anticorpi potessero essere sfruttati, potrebbero essere combinati con nuove terapie sperimentate che sopprimono la produzione della proteina TTR, consentendo ai medici di eliminare l’amiloide e prevenire un’ulteriore deposizione di amiloide.

Una di queste promettenti terapie è la singola infusione endovenosa di NTLA-2001, una nuova terapia di editing genetico basata su CRISPR/Cas9. I primi risultati dello studio, condotto dal professor Gilmore, suggeriscono che potrebbe arrestare la progressione della malattia.

L’UCL Amyloid Center è uno dei principali centri mondiali per la ricerca sull’amiloide. Comprende il NHS National Amiloidosis Centre, che è l’unico centro nel Regno Unito specializzato nell’amiloidosi.

John Spiers, amministratore delegato della Royal Free Charity, ha dichiarato: “In qualità di ente di beneficenza del NHS, siamo orgogliosi di sostenere questa ricerca. La nostra priorità è guidare la ricerca in fase iniziale che porti prima trattamenti innovativi ai pazienti.

“Non solo questo lavoro rappresenta un importante progresso nella nostra comprensione dell’amiloidosi cardiaca, ma apre in modo critico nuove possibilità per opzioni terapeutiche più efficaci. È uno sviluppo molto importante che accogliamo con favore a nome di tutti i pazienti con amiloidosi nazionale e delle loro famiglie, molti dei quali hanno contribuito con le proprie forze a finanziare la nostra ricerca”.

Riferimento: “Antibody-Linked Reversal of ATTR Amyloid Cardiomyopathy” di Mariana Fontana, Janet Gilbertson, Guglielmo Verona, Mattia Rivolo, Ivana Salamova, Ornella Leon, Dorota Roccinho, Nicola Butcher, Adam Ioannou, Ana K Patel, Yusuf Razvi Martinez Naharu, Carol J. Whelan, Lucia Veneri, Amanda Dohlen, Diana Canetti, Stephane El-Muraish, James C. Moon, Peter Kellman, Ria El-Shawi, Laura McCoy, J. Paul Simmons, Philip N. Hawkins e Julian D. Gilmore 8 giugno , 2023 e Giornale di medicina del New England.
DOI: 10.1056/nejmc2304584

The Royal Free Charity è il partner di beneficenza NHS del Royal Free London NHS Foundation Trust e l’unico ente di beneficenza nel Regno Unito a sostenere direttamente il lavoro del National Amyloid Centre.

Questa è la prima sperimentazione umana in assoluto che utilizza CRISPR/Cas9, una tecnologia vincitrice del premio Nobel che taglia le cellule.[{” attribute=””>DNA and inserts a new genetic code, has been infused intravenously as a medicine to inactivate a target gene in a specific organ – in this case, the liver where TTR protein is made.