sommario: Le mutazioni nel gene del recettore della serotonina 2C svolgono un ruolo importante nell’obesità e nei comportamenti disfunzionali sia nei modelli umani che in quelli animali.

fonte: Baylor Collegio di Medicina

Uno studio collaborativo che coinvolge il Baylor College of Medicine, l’Università di Cambridge e la University of Exeter Medical School ha scoperto un nuovo gene associato all’obesità e al comportamento disadattivo.

Le prove suggeriscono che rare mutazioni nel gene del recettore della serotonina 2C svolgono un ruolo nello sviluppo dell’obesità e dei comportamenti disordinati nei modelli umani e animali.

I risultati pubblicati sulla rivista Medicina della naturaHa implicazioni diagnostiche e terapeutiche.

“La serotonina è una sostanza chimica prodotta nel cervello che funge da neurotrasmettitore, nel senso che trasmette messaggi da una parte all’altra del cervello. La serotonina trasmette il messaggio legandosi alle cellule cerebrali che trasportano i recettori della serotonina. Queste cellule cerebrali sono coinvolte in una varietà di funzioni, tra cui l’appetito dell’umore e alcuni comportamenti sociali, tra gli altri “, ha affermato il coautore Dr. Young Xu, professore di pediatria-nutrizione e biologia molecolare e cellulare presso Baylor.

Nel presente studio, il laboratorio di Xu e il laboratorio del dottor Sadaf Farooqi dell’Università di Cambridge hanno collaborato per studiare il ruolo di uno dei recettori della serotonina, il recettore 2C della serotonina, nella regolazione del peso e del comportamento.

Combinando le competenze individuali di ciascun laboratorio – studi genetici di base e animali nel laboratorio di Xu e genetica umana nel laboratorio di Farooqi – il team è stato in grado di dimostrare che il recettore della serotonina 2C è un importante regolatore del peso corporeo e di determinati comportamenti.

Il progetto è iniziato con la scoperta che alcuni bambini gravemente obesi sono portatori di rare mutazioni o varianti del gene del recettore 2C della serotonina. I ricercatori hanno identificato 13 diversi tipi di obesità associati a 19 individui non imparentati. Un’ulteriore caratterizzazione delle varianti ha rivelato che 11 di esse causano la perdita della funzione del recettore.

“Le persone con varianti di perdita di funzione sperimentano iperalimentazione, o appetito eccessivo, e un certo grado di comportamento disadattivo e labilità emotiva, che si riferisce a cambiamenti di umore rapidi e spesso esagerati, comprese forti emozioni come ridere o piangere. Irritabilità incontrollabile o aumentata o ha detto Shaw.

I ricercatori hanno scoperto che anche i modelli animali portatori di una delle mutazioni umane con perdita di funzione sono diventati obesi, confermando il sospetto del team che le mutazioni con perdita di funzione del gene del recettore della serotonina 2C siano coinvolte nell’obesità.

“Questa è una scoperta importante dal punto di vista diagnostico”, ha detto Xu. “Proponiamo che il gene del recettore della serotonina 2C sia incluso nei pannelli genetici diagnostici per l’obesità grave ad esordio infantile”.

Inoltre, il team ha identificato un meccanismo attraverso il quale queste mutazioni possono portare all’obesità. “Abbiamo scoperto che il recettore della serotonina 2C è necessario per mantenere la normale attività di attivazione dei neuroni POMC nell’ipotalamo”, ha detto Xu. “Quando un recettore ha una mutazione con perdita di funzione, l’attività di attivazione dei neuroni POMC è compromessa e, di conseguenza, gli animali mangiano troppo e diventano obesi. È necessaria una normale attività di attivazione di questi neuroni per sopprimere l’eccesso di cibo”.

I ricercatori hanno anche lavorato con un modello di topo per esplorare la relazione tra mutazioni con perdita di funzione e comportamento.

“Abbiamo confermato che la presenza della mutazione ha portato a una diminuzione della comunicazione sociale e a una maggiore aggressività nei topi”, ha detto Xu. Prima di questi risultati, c’erano poche prove che i recettori della serotonina 2C fossero necessari per mantenere un comportamento normale e prevenire l’aggressività. Siamo interessati a indagare sul meccanismo”.

A livello traslazionale, i risultati suggeriscono che i pazienti che sviluppano obesità a causa di una mutazione con perdita di funzione di questo gene possono beneficiare di composti che possono bypassare i deficit nel recettore mutante, come il setmelanotide, agendo direttamente sui percorsi a valle. . Sono necessari ulteriori studi per testare questo approccio.

Informazioni su questa ricerca in Neuroscience News

autore: ufficio stampa
fonte: Baylor Collegio di Medicina
comunicazione: Ufficio Stampa – Baylor College of Medicine
immagine: Crediti immagine ai ricercatori

Ricerca originale: accesso libero.
“Varianti umane con perdita di funzione ai recettori della serotonina 2C associate all’obesità e al comportamento disadattivoScritto da Yong Xu et al. Medicina della natura

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Sommario

Varianti umane con perdita di funzione ai recettori della serotonina 2C associate all’obesità e al comportamento disadattivo

Gli inibitori della ricaptazione della serotonina e gli agonisti del recettore sono usati per trattare l’obesità, l’ansia e la depressione.

Qui abbiamo esaminato il ruolo dei recettori della serotonina 2C (5-HT_{2 c}r) nella regolazione del peso e del comportamento.

Utilizzando il sequenziamento dell’esoma di 2548 individui obesi e 1117 soggetti di controllo senza obesità, abbiamo identificato 13 varianti rare nella codifica del gene 5-HT_{2 c}S (HTR2C) in 19 soggetti non imparentati (3 maschi e 16 femmine).

Undici varianti hanno causato la perdita di funzione nelle cellule HEK293. Tutte le persone che portavano le varianti avevano un’iperalimentazione e un certo grado di comportamento disadattivo.

Topi maschi controllati che ospitano la perdita umana della funzione HTR2C la variante ha sviluppato obesità e ridotto comportamento di esplorazione sociale; I topi femmina eterozigoti per la stessa variante hanno mostrato deficit simili con gravità ridotta.

utilizzando 5-HT_{2 c}R-agonista lorcaserin, abbiamo scoperto che la depolarizzazione dei neuroni proopiomelanocortin che sopprimono l’appetito era diminuita nei ratti affetti. In conclusione, mostriamo che 5-HT_{2 c}R è coinvolto nella regolazione dell’appetito umano, del peso e del comportamento.

I nostri risultati suggeriscono che gli agonisti del recettore della melanocortina possono essere efficaci nel trattamento dell’obesità grave nei soggetti portatori HTR2C varianti. Lo suggeriamo HTR2C Dovrebbero essere inclusi nei pannelli genetici diagnostici per l’obesità grave ad esordio infantile.