Riepilogo: Afimetoran, una pillola di nuova concezione per il trattamento del lupus, non solo previene i sintomi simili al lupus nei topi, ma inverte anche i segni di danno d’organo causato dalla malattia e previene la morte. Il farmaco è ora in fase di sperimentazione clinica di fase 2 per valutarne l’efficacia nei pazienti con lupus.

fonte: Società chimica americana

Il lupus è una malattia autoimmune che attacca gli organi e può essere fatale. Non esiste una cura, quindi i trattamenti attuali mirano a limitare i danni e alleviare i sintomi. Alcuni di questi trattamenti devono essere iniettati, alcuni hanno gravi effetti collaterali e molti non sono molto efficaci.

Ma oggi, gli scienziati riferiscono di aver iniziato uno studio clinico di fase 2 con una pillola contenente un composto che non solo previene i sintomi simili al lupus nei topi, ma inverte anche i segni di danno d’organo causato dalla malattia e previene la morte.

I ricercatori presenteranno i loro risultati alla riunione autunnale dell’American Chemical Society (ACS). ACS Fall 2022 è un incontro ibrido che si svolge fisicamente e di persona dal 21 al 25 agosto, con accesso disponibile su richiesta dal 26 agosto al settembre. 9. L’incontro prevede circa 11.000 presentazioni su un’ampia gamma di argomenti scientifici.

“Alcuni nuovi trattamenti hanno funzionato, ma riteniamo che il nostro composto potrebbe essere un trattamento efficace per il lupus”, afferma Alaric Dyckman, Ph.D. La malattia colpisce 5 milioni di persone in tutto il mondo, secondo la Lupus Foundation of America. I sintomi includono eruzioni cutanee, estrema stanchezza, dolore, infiammazione e deterioramento degli organi, come i reni e il cuore, che possono portare alla morte.

Il lupus si sviluppa quando il sistema immunitario attacca i tessuti del corpo. Anni fa, i ricercatori hanno iniziato a sospettare che questo processo coinvolga i recettori toll-like (TLR) 7 e 8, proteine ​​cellulari che attivano il sistema immunitario quando rileva l’RNA virale o identifica erroneamente l’RNA di una persona come una minaccia.

I dati genetici e le valutazioni delle terapie iniettabili suggeriscono che TLR7 e 8 potrebbero essere bersagli farmacologici per il lupus. Quello che manca, dice Dickman, è la capacità di bloccare direttamente questi recettori con piccole molecole che possono essere assunte per via orale. Quindi, nel 2010, lui e altri scienziati della Bristol-Myers Squibb (BMS) hanno deciso di sviluppare tali composti.

Nuove opzioni sarebbero benvenute, poiché molti pazienti non rispondono completamente ai farmaci attuali. Due trattamenti approvati sviluppati specificamente per il lupus riducono l’attività di alcuni componenti del sistema immunitario: anifrolumab AstraZeneca blocca il recettore della proteina dell’interferone, mentre belimumab di GlaxoSmithKline riduce la sopravvivenza dei globuli bianchi noti come cellule B.

Altri trattamenti includono steroidi, altri immunosoppressori generali, antimalarici, antinfiammatori e anticoagulanti.

Tuttavia, anifrolumab e belimumab devono essere somministrati per iniezione o infusione, osserva Dyckman, mentre gli steroidi e gli immunosoppressori generali sono associati a problemi di sicurezza e non erano originariamente progettati per trattare il lupus.

I ricercatori del BMS hanno iniziato a concentrarsi su un’alternativa adatta esaminando la suite di composti dell’azienda per le molecole in grado di bloccare la segnalazione di TLR7/8.Il team ha ottimizzato le strutture dei primer per ridurre l’interazione con altri recettori, migliorare la potenza e consentire il dosaggio orale.

Il composto risultante, “afimetoran”, si lega ai livelli dei TLR target, inibendo la loro attivazione per ottenere un’attività benefica. Come l’anifrolumab, interferisce con l’interferone e, come il belimumab, controlla i danni causati dai linfociti B iperattivi. Inibisce anche la produzione di molte citochine pro-infiammatorie che causano gran parte del danno tissutale nel lupus.

“Con afimetoran, non solo potremmo prevenire lo sviluppo di sintomi simili al lupus nei topi prima dell’insorgenza della malattia, ma potremmo anche invertire i sintomi e prevenire la morte di animali a giorni o settimane dal soccombere alla malattia”, afferma Dyckman .

“Non abbiamo visto questa inversione con gli altri meccanismi che abbiamo valutato, quindi eravamo particolarmente entusiasti di questa scoperta”.

Dyckman dice che crede che gli effetti combinati di afimetoran gli diano la capacità di controllare il lupus così come o meglio dei trattamenti esistenti, e lo fa attraverso la somministrazione orale, piuttosto che richiedere un’iniezione o un’infusione.

Il team ha anche scoperto che l’afimetoran si combinava bene con i trattamenti con corticosteroidi nei topi. Ciò significa che i pazienti potrebbero essere in grado di utilizzare dosi più basse di steroidi, che sono il cardine del trattamento del lupus.

Dosi più basse possono essere utili perché gli steroidi hanno effetti collaterali, come aumento di peso, osteoporosi, ipertensione e diabete, nonché un aumentato rischio di infezione.

Guarda anche

Sono stati completati gli studi clinici di fase I di afimetoran per valutare la sicurezza in soggetti sani e fare luce sul comportamento del composto nell’organismo.

Gli studi hanno dimostrato che una dose orale bassa, una volta al giorno, può bloccare quasi completamente la segnalazione del TLR7 / 8. Ora è in corso uno studio di fase II per testarne l’efficacia nei pazienti con lupus. Dyckman afferma che, a causa del modo in cui funziona, potrebbe funzionare anche per altri disturbi autoimmuni, come la psoriasi o l’artrite.

BMS sta testando altri composti contro il lupus, come il deucravacitinib, un inibitore selettivo della tirosin-chinasi 2 (TYK2) che entra negli studi di fase 3. Anche altre aziende stanno facendo progressi. Merck, ad esempio, sta valutando il suo bloccante orale TLR7/8, enpatoran, in studi di fase II.

Ma un campo affollato non significa Dyckman. Nonostante i vasti sforzi per sviluppare nuovi trattamenti negli ultimi decenni, poco è stato fatto.

“Quindi fare molti tiri in porta è importante”, dice. “Inoltre, il lupus è una malattia così eterogenea che è improbabile che un metodo possa fornire sollievo a tutti i pazienti là fuori”.

Finanziamento: I ricercatori riconoscono il sostegno e il finanziamento di Bristol-Myers Squibb.

A proposito di questa ricerca novità in Neurofarmacologia

autore: Katie Cottingham
fonte: Società chimica americana
Contatto: Katie Cottingham – Società chimica americana
immagine: L’immagine è di pubblico dominio

ricerca originale: I risultati saranno presentati in ACS Fall 2022