I ricercatori negli Stati Uniti hanno sviluppato un inibitore della proteina spike presente nel nuovo virus della sindrome respiratoria acuta grave 2 (SARS-CoV-2) che limita la sua formazione nelle cellule ospiti umane che possono essere una fonte di virus appena generati.
SARS-CoV-2 è l’agente responsabile della nuova pandemia di coronavirus (COVID-19) del 2019 e la proteina spike è la struttura principale da cui dipende il virus per entrare nella cellula ospite.
È importante sottolineare che l’inibitore era efficace contro altre proteine spinali dei coronavirus, tra cui SARS-CoV-1 e sindrome respiratoria mediorientale CoV (MERS-CoV).
Inoltre, i ricercatori affermano che un inibitore del polipeptide – chiamato F1 – dovrebbe essere efficace contro le proteine appuntite praticamente per qualsiasi variante di SARS-CoV-2 che potrebbe emergere in futuro.
“Ci aspettiamo che l’inibitore qui menzionato sia un aiuto inestimabile per aiutare a porre fine alla pandemia COVID-19”, hanno scritto Jianpeng Ma e colleghi del Baylor College of Medicine di Houston, in Texas.
Una copia stampata del documento di ricerca è disponibile all’indirizzo bioRxiv* Server, mentre l’articolo è soggetto a peer review.
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Studio: un interferone a base di polipeptidi altamente efficace per elevate glicoproteine del virus corona. Credito immagine: NIAID
I coronavirus sono stati una grave minaccia per due decenni
Solo negli ultimi 20 anni, tre Coronavirus hanno rappresentato una grave minaccia per la salute pubblica, causando focolai di malattie respiratorie regionali e globali.
Tra questi ci sono il virus SARS-CoV-1 responsabile dell’epidemia di SARS dal 2002 al 2003, il virus MERS-CoV, che ha causato numerosi focolai in tutto il Medio Oriente dal 2012, e il nuovo virus SARS-CoV-2 responsabile di la continua epidemia Virus. La pandemia COVID-19.
Attualmente, i ricercatori stanno correndo per sviluppare vaccini basati sulla proteina SARS-CoV-2 che genereranno risposte immunitarie contro l’aumento di tipo selvatico dopo l’infezione naturale con il virus.
Il concetto di un’interferenza proteica a base di polipeptidi contro le proteine del coronavirus. un). Regolazione del dominio COVID-19 SARS2-S, mutazioni in varianti recenti e disegno di polipeptidi sovrapposti F1 e F2. SP: segnale peptide. NTD: dominio del terminale N; RBD: Receptor Binding Domain; SD1: sottodominio 1; SD2: sottodominio 2; FP: peptide di fusione. HR1: ripetere heptad 1; HR2: ripetizione heptad 2; TM: membrana di campo; TC: coda citoplasmatica. La divisione in S1 / S2 (freccia rossa) dà origine al segmento N-terminale S1 e al segmento C-terminale S2. La sequenza del peptide segnale al termine N estremo per F1 e F2 consente il trasporto di polipeptidi allo stesso modo di COVID-19 SARS2-S. Al massimo C-termini, SARS2-S aveva un ciclico C9 identificato dall’anticorpo C9-rodopsina 1D4, mentre sia F1 che F2 avevano un marcatore FLAG. B). Diagramma schematico di un’interferenza basata su polipeptidi che mira alle proteine del coronavirus di elevazione. Riga superiore: in situ, le proteine spinose sono state sintetizzate, piegate, formando oligomeri di lega originali, che sono stati fissati alla guaina virionica. Nella riga inferiore, i polipeptidi annidati hanno formato oligomeri non nativi con proteine spike wild-type, riducendo il livello di oligomeri spike nativi sull’involucro dei nuovi virus.
L’emergere di varianti significa che sono urgentemente necessari nuovi approcci
Una volta che la proteina SARS-CoV-2 si lega al recettore della cellula ospite, l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), il picco si divide in due subunità.
La subunità 1 (S1) è l’obiettivo principale per neutralizzare gli anticorpi dopo una normale infezione o vaccinazione, ed è quindi soggetta a una selezione positiva continua di varianti di fuga immunitaria. D’altra parte, la subunità 2 (S2) è più conservata tra i diversi ceppi di coronavirus.
Da quando SARS-CoV-2 è stato riconosciuto per la prima volta a Wuhan, in Cina, alla fine di dicembre 2019, la sua diffusione senza precedenti ha portato all’emergere di molte varianti contenenti mutazioni diffuse nella proteina spike.
Alcune di queste varianti hanno mostrato un attaccamento più stretto all’ACE2 e una maggiore trasmissibilità, nonché una parziale resistenza alla neutralizzazione degli anticorpi da parte dei sieri di individui immunizzati o apoptotici.
“Con oltre 130 milioni di casi confermati e la diffusione della vaccinazione in tutto il mondo, l’emergere di nuove varianti di SARS-CoV-2 potrebbe accelerare l’emergere di nuove varianti di SARS-CoV-2”, afferma Ma e colleghi. Pertanto, sono urgentemente necessarie nuove terapie insensibili alle mutazioni.
Il concetto alla base dell’attuale studio
Dopo essere entrato nella cellula ospite, il genoma SARS-CoV-2 dirige la sintesi di nuove proteine spike. Le proteine vengono quindi piegate, assemblate e trasportate per interagire con l’RNA genomico appena replicato per generare nuovi virus.
Ma et al … hanno ipotizzato che le porzioni pieghevoli della proteina appuntita come i polipeptidi derivati da S2 formerebbero oligomeri non nativi con mutazioni wild-type. Il team afferma che ciò ridurrebbe il livello di elevazione originale sul guscio dei virus appena generati e forse indebolirebbe l’infezione.
I ricercatori hanno sintetizzato un polipeptide chiamato F1 che contiene parte della sequenza S2 della proteina spike SARS-CoV-2. Quindi hanno testato il suo effetto sull’espressione e sul trasporto sulla superficie cellulare delle proteine spike sulla superficie della cellula ospite nella linea cellulare HEK293T umana.
Cosa ha scoperto lo studio?
La trasfezione di cellule con il plasmide SARS-CoV-2 contenente spike ha prodotto un’elevata espressione di proteine spike tagliate nell’intero lisato cellulare.
Quando il plasmide contenente F1 è stato co-trasportato con il plasmide contenente spike, lo spike S2 si è ridotto quasi completamente nell’intero lisato cellulare e nella porzione della superficie cellulare.
“Pertanto, la F1 ha fortemente interferito con l’espressione e la trasmissione della superficie cellulare dell’elevazione di SARS-CoV-2”, affermano Ma e colleghi.
Sebbene F1 fosse derivato dalla sequenza SARS-CoV-2, l’inibitore era altrettanto efficace contro le proteine SARS per SARS-CoV-1 e MERS-CoV. Ancora una volta, S2 si è ridotto quasi completamente nell’intero lisato cellulare e nella frazione della superficie cellulare.
L’identità della sequenza di amminoacidi condivisa dalle diverse mutazioni del coronavirus era del 35%, indicando che F1 potrebbe essere altamente resistente alle mutazioni nelle sequenze elevate delle varianti SARS-CoV-2 appena emergenti.
L’agente può essere efficace contro i virus corona “per lungo tempo”
“L’elevata efficacia di F1 nell’interferire con l’espressione e la trasmissione superficiale di elevate glicoproteine di virus corona che hanno causato gravi focolai o epidemie tra il 2002 e il 2021 indica che F1 ha grandi promesse di diventare un agente terapeutico efficace contro vari ceppi di Coronavirus per un lungo periodo periodo. Periodo “, scrivono i ricercatori.
Inoltre, dato che le corrispondenti sequenze polipeptidiche F1 sono altamente conservate tra le varianti SARS-CoV-2, si prevede che questo inibitore sia efficace contro le proteine appuntite per quasi tutte le varianti che emergeranno in futuro, aggiungono.
Il team conclude: “Ci aspettiamo che l’inibitore qui menzionato sia un aiuto inestimabile nello sforzo di fermare la pandemia COVID-19”.
*Nota importante
bioRxiv Pubblica rapporti scientifici preliminari che non sono stati sottoposti a revisione paritaria e quindi non dovrebbero essere considerati conclusivi, indirizzando la pratica clinica / comportamenti relativi alla salute o trattati come informazioni statiche.