La sindrome di Alagille è una malattia genetica che colpisce il fegato, il cuore e altre parti del corpo. È caratterizzato da una diminuzione del numero di dotti biliari all’interno del fegato, che porta ad un accumulo di bile e danni al fegato. La malattia può anche causare problemi cardiaci, inclusi difetti cardiaci e deformità facciali.
Un nuovo studio di Sanford Burnham Prebys ha scoperto un farmaco in grado di stimolare la rigenerazione del fegato nei pazienti con sindrome di Alagille.
Per la prima volta, la ricerca dell’assistente professore Duc Dong, Ph.D. ha rivelato che gli effetti dannosi della sindrome di Alagille, una malattia genetica senza cura, possono essere invertiti con un singolo farmaco. Risultati pubblicati in Atti dell’Accademia Nazionale delle ScienzeHa il potenziale per rivoluzionare gli approcci terapeutici per questa condizione rara e potrebbe anche far luce su malattie più diffuse.
“La sindrome di Alagille è ampiamente considerata una malattia incurabile, ma pensiamo di essere sulla buona strada per cambiarla”, afferma Dong, che è anche preside associato presso la Sanford Burnham Prebys Graduate School. “Il nostro obiettivo è sviluppare questo farmaco in studi clinici e i nostri risultati mostrano la sua efficacia per la prima volta”.
Duc Dong, Ph.D. Credito: Sanford Burnham Prebys
Ogni anno nascono più di 4.000 bambini con la sindrome di Alagille, causata da una mutazione che impedisce la formazione e il rinnovamento dei dotti biliari nel fegato. I bambini con sindrome di Alagille hanno spesso bisogno di un trapianto di fegato, ma i donatori di fegato sono limitati e non tutti i bambini con sindrome di Alagille sono idonei. Senza trapianto, la malattia ha un tasso di mortalità del 75% nella tarda adolescenza.
“Duke e il suo team continuano a condurre entusiasmanti ricerche sulla sindrome di Alagille, e questi risultati offrono certamente speranza per le famiglie che vivono con questo disturbo complesso e molto complesso”, afferma Roberta Smith, CNMT, presidente della Alagille Syndrome Alliance. “Sosteniamo da tempo il lavoro di Duke e lo conosciamo come uno scienziato appassionato e dedicato, appassionato di muovere l’ago di un passo verso una cura”.
Il loro nuovo farmaco, chiamato NoRA1, attiva il percorso Notch, un sistema di segnalazione da cellula a cellula presente in quasi tutti gli animali. La segnalazione di Notch aiuta a regolare i processi biologici di base e svolge un ruolo in diverse malattie oltre alla sindrome di Alagille. Nei bambini con sindrome di Alagille, la mutazione genetica provoca una diminuzione della segnalazione di tacca, che porta a una ridotta crescita e rigenerazione dei dotti epatici.
I ricercatori hanno scoperto che negli animali con mutazioni nello stesso gene con la sindrome di Alagille, NoRA1 aumenta la segnalazione di Notch e stimola le cellule dei dotti a rigenerarsi e ripopolarsi nel fegato, il che inverte il danno epatico e aumenta la sopravvivenza.
“Il fegato è ben noto per la sua grande capacità rigenerativa, ma questo non si verifica nella maggior parte dei bambini con la sindrome di Alagille a causa della ridotta segnalazione di Notch”, afferma il primo autore Chengjian Zhao, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Dong. “La nostra ricerca indica che guidare il percorso di Notch in un farmaco potrebbe essere sufficiente per ripristinare il naturale potenziale rigenerativo del fegato”.
I ricercatori stanno attualmente testando il farmaco su un mini-fegato cresciuto in laboratorio utilizzando cellule staminali derivate da quelle dei pazienti Alagille.
“Invece di costringere le cellule a fare qualcosa di insolito, stiamo solo incoraggiando un processo di rigenerazione naturale, quindi sono ottimista sul fatto che questo sarà un trattamento efficace per la sindrome di Alagille”, aggiunge Dong.
Dong sta anche adottando misure per formare una startup per spingere questo farmaco negli studi clinici. La nuova società si concentrerà inizialmente sulla sindrome di Alagille, ma prevede anche di sviluppare questo farmaco per altre malattie più comuni, inclusi alcuni tipi di cancro.
Riferimento: “Insufficienza rigenerativa dei colangiociti intraepatici nella sindrome di Alagille salvata dalla segnalazione elevata di Jagged/Notch/Sox9” di Chengjian Zhao, Jonathan Matalonga, Joseph J. Lancman, Lu Liu, Chaoxin Xiao, Shiv Kumar, Keith P. Gates, Jiaye He, Alyssa Graves, Jan Huiskin, Mizuki Azuma, Jinghao Lu, Zhong Chen, Bi Sen Ding, B. Duc Si Dong 5 dicembre 2022, disponibile qui. Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze.
DOI: 10.1073/pnas.2201097119
Lo studio è stato finanziato dalla WM Keck Foundation, dal National Institutes of Health, da una borsa di studio della Larry L. Hillblom Foundation, dalla National Natural Science Foundation of China, dal Diabetes Research Connection e dalla National Natural Science Foundation of China.