riepilogo: I ricercatori che studiano i meccanismi molecolari dei nostri orologi biologici hanno compiuto un importante progresso, identificando un’interazione chiave che controlla i tempi dell’orologio interno del nostro corpo.
La scoperta fornisce importanti spunti sulla sindrome della fase del sonno avanzata familiare (FASP), una condizione causata da una mutazione genetica che accelera l’orologio interno del corpo, risultando in un ciclo di 20 ore invece delle solite 24.
La mutazione interrompe l’interazione tra la proteina dell’orologio di base, il periodo e l’enzima, creando uno squilibrio che accorcia il ciclo dell’orologio. Questa scoperta potrebbe aprire la strada a potenziali trattamenti per FASP e altri disturbi del sonno.
Aspetti principali:
- Lo studio ha identificato l’interazione tra una proteina del periodo e un enzima (caseina chinasi 1) come un fattore critico nella temporizzazione dell’orologio biologico interno.
- La mutazione familiare della sindrome della fase avanzata del sonno (FASP) accorcia il ciclo dell’orologio, inducendo gli individui a lavorare su un ciclo di 20 ore invece del normale ciclo di 24 ore.
- I ricercatori suggeriscono che l’interazione appena scoperta potrebbe essere un potenziale bersaglio per un intervento terapeutico, aprendo così strade per il trattamento non solo della FASP ma anche di altri disturbi del ciclo del sonno.
fonte: Università della California Santa Cruz
Gli orologi molecolari nelle nostre cellule sincronizzano i nostri corpi con il ciclo giorno-notte, ci indirizzano al sonno e alla veglia e guidano i cicli circadiani in quasi ogni aspetto della nostra fisiologia.
Gli scienziati che studiano i meccanismi molecolari dei nostri orologi biologici hanno ora identificato un evento chiave che controlla i tempi dell’orologio.
I nuovi risultati, pubblicati il 18 maggio in cellula molecolarerivelano dettagli importanti sulle interazioni molecolari che vengono interrotte nelle persone con un disturbo genetico del sonno chiamato sindrome della fase del sonno avanzata familiare (FASP).
La sindrome è causata da una mutazione genetica che accorcia i tempi dell’orologio, facendo sì che le persone siano estremamente “allodole mattutine” perché i loro orologi interni funzionano su un ciclo di 20 ore invece di essere sincronizzati con il ciclo di 24 ore del nostro pianeta.
“È come un jet lag perpetuo, perché il loro orologio interno non è influenzato dalla lunghezza del giorno”, ha detto l’autore corrispondente Carrie Partch, professore di chimica e biochimica all’Università della California, Santa Cruz.
“La mutazione FASP è stata scoperta 20 anni fa e sapevamo che aveva un impatto enorme, ma non sapevamo come o perché”.
La mutazione FASP colpisce una delle proteine dell’orologio di base, chiamata periodo, e cambia un amminoacido nella struttura della proteina.
Il nuovo studio mostra come questa alterazione interrompa le interazioni della proteina del periodo con un enzima chinasi (caseina chinasi 1), riducendo la stabilità della proteina del periodo e accorciando un passo importante nel ciclo dell’orologio.
Il primo autore Jonathan Philpott, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Bartsch all’UCLA, ha spiegato che le chinasi regolano il periodo legandosi ai gruppi fosfato (un processo chiamato fosforilazione), e ci sono due diverse parti della proteina in cui può farlo.
La fosforilazione nella regione “degron” segna il periodo di degradazione della proteina, mentre la fosforilazione nella regione FASP la stabilizza.
L’equilibrio tra degrado e stabilità determina la lunghezza del ciclo di clock e una mutazione FASP inclina l’equilibrio verso il degrado del periodo e l’accorciamento del ciclo.
“C’è un accorciamento di circa quattro ore quando si ha un aumento FASP”, ha detto Philpott.
Una scoperta importante del nuovo studio è che la regione FASP fosforilata inattiva la chinasi. Questo meccanismo di inibizione del feedback del periodo consente la sovraregolazione attiva del suo regolatore, rallentando la fosforilazione della regione di degron e prolungando il ciclo.
“Abbiamo bisogno di questo pulsante di pausa per rallentare quella che può essere una biochimica molto veloce”, ha detto Partch.
Gli autori mostrano che l’inibizione deriva dal legame della regione fosforilata di FASP a un sito specifico sulla chinasi, che un farmaco può bersagliare.
“Possiamo iniziare a pensare a questo come a un sistema adattabile”, ha affermato Philpott. “Abbiamo identificato regioni sulla chinasi che potrebbero essere prese di mira per regolare la sua attività per applicazioni terapeutiche”.
Partch ha osservato che la maggior parte dei farmaci che prendono di mira le chinasi funzionano bloccando il sito attivo dell’enzima.
“È fondamentalmente un martello che interrompe l’attività della chinasi”, ha detto. “Ma con la scoperta di nuove sacche uniche per questa chinasi, possiamo mirare a quelle sacche per modulare la sua attività in modo più controllato”.
Questo può aiutare non solo le persone con sindrome della fase del sonno avanzata familiare, ma anche le persone i cui cicli del sonno sono stati interrotti dal lavoro a turni, dal jet lag e da altre sfide del mondo moderno.
Un’altra scoperta sorprendente del nuovo studio è che l’inibizione del feedback della chinasi da parte della proteina del periodo si verifica anche nei moscerini della frutta, sebbene i siti di fosforilazione siano diversi.
Si scopre che il mutante di breve corso V Drosofilascoperto nel 1970, fa la stessa cosa della mutazione FASP a ciclo breve negli esseri umani”, ha detto Bartsch.
È probabile che questo meccanismo sia presente durante l’evoluzione degli animali multicellulari. Il fatto che siano radicati sul posto da così tanto tempo indica che è necessario fare in modo che gli orologi biologici sulla Terra abbiano un ciclo di 24 ore.
Partch e Philpott hanno affermato che la loro collaborazione con più laboratori di altre istituzioni ha permesso loro di andare oltre le loro osservazioni sperimentali per studiare i meccanismi dell’orologio da una varietà di angolazioni.
Lo studio ha comportato l’uso della spettroscopia di risonanza magnetica nucleare, simulazioni di dinamica molecolare e linee di cellule umane transgeniche, nonché la caratterizzazione degli stessi meccanismi molecolari nell’uomo e Drosofila moscerini della frutta.
“È stato un grande team collaborativo”, ha detto Partch.
Oltre a Philpott e Partch, i coautori includono Alfred Friberg, Sabrina Hunt, David Segal, Rafael Robles e Sarvind Tripathi della UC Santa Cruz. Jiyoung Park, Kwangjun Lee e Choogon Lee della Florida State University; Clarice Ritchie e Andrew McCammon dell’Università della California, San Diego; Rajesh Narasimamoorthy e David Vershop della Duke-NUS Medical School di Singapore; e Yao Cai e Joanna Chiu dell’Università della California, Davis.
Finanziamento: Questo lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health degli Stati Uniti e dal Ministero della Salute di Singapore.
Questa notizia di ricerca sul ritmo circadiano
autore: Tim Stephens
fonte: Università della California Santa Cruz
comunicazione: Tim Stephens – Università della California Santa Cruz
immagine: Immagine accreditata a Neuroscience News
Ricerca originale: accesso libero.
“La fosforilazione durante il periodo porta all’inibizione retrovirale dell’attività CK1 per controllare il periodo circadianoScritto da Kari Partch et al. cellula molecolare
un sommario
La fosforilazione durante il periodo porta all’inibizione retrovirale dell’attività CK1 per controllare il periodo circadiano
Punti salienti
- CK1δ fosforila la regione della fase di sonno avanzato familiare (FASP) del PER2 umano
- La fosforilazione di FASP inibisce il feedback della chinasi
- La stabilizzazione del substrato aumenta la cinetica di fosforilazione e l’inibizione del prodotto
- mammiferi F Drosofila Gli orologi condividono un meccanismo conservato di inibizione del feedback
riepilogo
PERIOD (PER) e Casein Kinase 1δ regolano i ritmi circadiani attraverso un interruttore di fosforilazione che controlla la stabilità del PER e l’attività soppressiva nell’orologio molecolare. La fosforilazione di CK1δ del gruppo serina avanzato della fase del sonno familiare (FASP) incorporato nel dominio 1 di legame della caseina chinasi (CK1BD) del PER1 / 2 dei mammiferi inibisce la sua attività sui fosfogruni per stabilizzare il PER e prolungare il periodo circadiano.
Qui, mostriamo che la regione FASP fosforilata (pFASP) di PER2 interagisce direttamente con e inibisce CK1δ. Le strutture co-cristalline insieme alle simulazioni di dinamica molecolare rivelano come i fosfati pFASP si agganciano ai siti di legame degli anioni conservati vicino al sito attivo di CK1δ. La riduzione della fosforilazione del cluster di serina FASP riduce l’inibizione del prodotto, riduce la stabilità di PER2 e accorcia il periodo circadiano nelle cellule umane.
L’abbiamo trovato Drosofila PER regola anche CK1δ mediante inibizione del feedback attraverso il suo dominio PER-Short fosforilato, rivelando un meccanismo conservato mediante il quale PER viene fosforilato vicino a CK1BD per regolare l’attività della chinasi CK1.